恶性周围神经鞘瘤(MPNST)是一种来源于神经鞘的恶性肿瘤,为第六大常见的软组织肉瘤,约占全部软组织肉瘤的5%-10%。据统计,约有50%的MPNST患者为原发,而另外50%则有Ⅰ型神经纤维瘤(NF1)的原发病史,由其恶变而来。Ⅰ型神经纤维瘤是一种常染色体显性遗传病,症状可有神经纤维瘤、牛奶咖啡斑等。关于神经纤维瘤及其恶变的情况大家可以查阅我们之前的几篇文章。MPNST在儿童身上是第三大常见的非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(Nonrhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS)。目前手术切除仍是MPNST治疗的基石,但常因为可能损伤周围神经或神经血管束等原因而无法进行,且关于儿科MPNST该采用何种手段治疗效果最好一直没有科学的数据支持。近日,研究人员对欧洲儿科软组织肉瘤组(European Pediatric Soft Tissue Group, EpSSG)的病例数据进行的前瞻性研究结果发表在了Pediatric Blood& Cancer上,对不同治疗手段进行了比较,让我们一起来看看吧。(如果对数据不感兴趣,可以直接拉到后面看结论哦)2005年,欧洲儿科软组织肉瘤组为了制定NRSTS相关标准,发起了针对一系列软组织肉瘤的研究,其中就包括对MPNST患者的诊断治疗及分级(依据肿瘤分期、大小、手术可切除性、接受异环磷酰胺和阿霉素化疗等)。这篇文章对相关前瞻性研究结果进行了报道。研究人员将欧洲儿科软组织肉瘤组的51位儿科MPNST患者(年龄小于21周岁)根据他们的肿瘤FNCLCC分期及治疗方式分为四组,并进行了为期十年左右的跟踪研究:①只行手术切除组,G1期肿瘤;②辅助放疗组,G2/G3期肿瘤;③辅助化疗组,G3期肿瘤;④新辅助化疗组,存在淋巴转移。相关数据统计截止到2018年4月,其中①组的无事件生存率(EFS)为92%(含13例患者),②组的EFS为33%,③组的EFS为29%,④组的EFS为42%,而且作者发现,如果MPNST患者出现Ⅰ型神经纤维瘤病的原发病,往往预后不佳,Ⅰ型神经纤维瘤是一个不良预后的独立表征。这项研究是全球首次针对局部MPNST儿童患者治疗方式的研究,51位患者五年的总体生存率(OS)和无事件生存率(EFS)分别为62.1%和52.9%。通过这些数据我们可以发现,仅有体积较小且可切除的肿瘤患者行早期切除后的预后最佳,且手术早期切除小型肿瘤对于伴发NF1与不伴发NF1的患者均有较好的效果。所以说,对于较小的MPNST,应该早期行手术切除,而不要任其发展恶化导致不良预后。这项研究的总体结论就是,局部的MPNST可以通过早期手术切除实现很好的治疗与管理,如果肿瘤过大或进展到较晚期,可以通过辅助放疗等手段进行控制。文章还提到,早期手术切除的原则并不只限于MPNST,在其他软组织肉瘤的研究中也得出了类似的结论。当然,为了便于大家的理解,本文的介绍并不全面,如果对相关内容感兴趣,可以搜索原文进行查看。神经纤维瘤相关疾病较为复杂,且个体差异很大,需要专业医师进行评估、诊断与治疗,如果大家有相关需求,请大家于每周五下午到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊,进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。【参考文献】[1]Noesel, Max & Orbach, Daniel & Brennan, Bernadette & Kelsey, Anna & Zanetti, et al. Outcome and prognostic factors in pediatric malignant peripheral nerve sheath tumors: An analysis of the European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Group (EpSSG) NRSTS‐2005 prospective study. Pediatric Blood & Cancer. 10.1002/pbc.27833.[2] Margaritescu I, Chirita A D, Vasilescu F. Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor[M]// Rare Malignant Skin Tumors. 2015.作者:王智超医师,刘晋作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间:每周五上午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊
作者:王智超医师作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间:每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊 1型神经纤维瘤病(NF1)是一种复杂的疾病,源于NF1基因的突变。现已鉴定了数百种不同类型的NF1突变,这可能有助于了解该病症中的蛋白表达,以及解决在开发有效疗法中产生的巨大挑战。患有NF1的儿童和成人同时具有急性和慢性表现的风险。进行干预治疗时必须考虑治疗的效果,不仅是针对急性症状或生理缺陷,而且要考虑对疾病表现的慢性影响。大多数与NF1相关的并发症并不会危及生命,但可能导致严重的长期不适和残疾。当最初定义NF1时,是以肿瘤在神经周围组织中生长作为该疾病的标志。在过去二十年中,人们对NF1的理解已经取得了很大进展,认识到NF1基因突变导致的不仅仅是雪旺细胞的异常;此遗传缺陷还会影响大脑发育以及其他器官。疾病表现的范围从常见的慢性病如皮肤神经纤维瘤和学习障碍,到急性破坏性并发症,包括恶性外周神经鞘瘤和脑肿瘤。所有这些表现都是潜在的临床试验目标。在过去,对患有NF1的儿童和成人的治疗基本上是经验性的,借鉴其他类似疾病表现的患者的治疗。例如,瘙痒是真皮神经纤维瘤的常见特征,因此在最早的研究中使用抗组胺药来缓解症状,并可能减少其他神经纤维瘤相关症状。随着NF1的分子发病机制越来越多地被阐明,创新的靶向治疗方法已成为可能。但是目前尚缺乏对NF1患者进行治疗性研究之前评估此类新疗法所需的临床前和转化数据。现已深入研究了人体组织中分子分析,但是人体组织的可用性通常是有限的,如将组织转化为可持续提供信息的细胞培养物和/或细胞系的能力亦有限。NF1的各种表型的小鼠模型增加了我们对病症的理解,并且已经确定了在肿瘤中发现的不同细胞类型,肿瘤微环境和肿瘤发展所需的因子之间的重要相互作用。然而,小鼠建模有其自身的局限性,并且在许多情况下,我们并没有获取预想的信息。将这些生物学进展应用到临床治疗面临着许多挑战。尽管NF1是一种相对常见的遗传(尤其是神经发生)疾病,但是具有活动性疾病表现的某种并发症的患者数量可能很少,使得大规模临床试验变得困难,尤其是对于需要对照组来证明疗效的试验。这种疾病的表现虽然经常非常严重,但通常是慢性的,因此需要衡量成本效益比,不仅要考虑到治疗的益处,还要考虑长期的潜在后果。由于NF1特定并发症具有不稳定的特性,使得治疗效能难以评估。疾病表现可能是终生的,但是,与视神经胶质瘤患者的情况一样,疾病可能在不连续的时间窗口内进展。此外,对评估反应和长期效益的测量工具并非总是有效。与整个人群相比, NF1患者的治疗副作用甚至也可能不同。尽管有以上的限制和挑战,对NF1患者的管理已进入治疗时代。有许多新的药剂可能对患者有益。临床试验基础设施现已到位,以便更有效和迅速地研究新疗法,同时结果的衡量变得更加精细和丰富。例如,通过国防部的资助,自2006年以来,一个多中心、多学科的临床试验联盟已在美国成立。 神经纤维瘤及黑痣相关疾病较为复杂,且个体差异很大,需要专业医师进行评估、诊断与治疗,如果大家有相关需求,请大家于每周五下午到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊,进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。
得了神经纤维瘤(I型)该怎么办?(上)作者:王智超医师;崔锡炜博士作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间:每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊神经纤维瘤,又名冯雷克林霍增氏病,因德国学者von Recklinghausens而得名,是一种罕见的常染色体显性遗传疾病,主要是基因缺陷是神经嵴细胞发育异常而导致的组织器官损害,根据临床表现以及基因突变位点可以分为神经纤维瘤I型(neurofibroma type 1,简称NF1)与神经纤维瘤II型(NF2),I型主要表现为周围神经多发性神经纤维瘤,伴有咖啡牛奶斑,腋窝和腹股沟雀斑等,而二型神经纤维瘤则常表现为中枢性神经纤维瘤或双侧听神经瘤。我们在新闻媒体上见到的神经纤维瘤病,大多指的是神经纤维I型,本文也着重介绍此型疾病,并解答一些患者朋友们最关心的问题。“什么?我得了神经纤维瘤?” 既然要讲“如何防治神经纤维瘤”,那么解决问题的第一步必然是要充分地认识神经纤维瘤。神经纤维瘤的病理本质已经在上文简述过了,那么我们怎样才能知道自己是否患有这一疾病呢?这时候就要搬出我们经典的国际诊断标准了!我们对于神经纤维瘤的认识已经有了约200年的历史,而早在1987年,美国NIH机构就确定了一套I型神经纤维瘤诊断标准,对于绝大多数(95%以上的)患者来说,只要满足以下七项条件中的两项或多于两项,就可初步诊断为神经纤维瘤I型: 1.6个或6个以上咖啡牛奶斑,青春期前最大直径>5mm,青春期后>15mm; 2.2个或2个以上的任何种类的神经纤维瘤,或一个丛状神经纤维瘤: 3.腋窝和腹股沟区雀斑; 4.视神经胶质瘤; 5.2个或2以上Lisch结节(虹膜错构瘤); 6.明显的骨损害如伴发或不伴发假性骨关节病的蝶部发育异常和长骨皮质变薄; 7.一级亲属(父母,兄弟姐妹,子女等直系亲属)中有NFI患者。(a.咖啡牛奶斑b.lisch结节c.并发的肾上腺嗜铬细胞瘤)如果您满足以上情况,就请小心了,您可能就是神经纤维瘤患者,在我们的往期文章中也曾介绍过一些神经纤维瘤的不典型表现,各位朋友也可参阅一二。需要额外嘱咐的是,各位朋友的自我诊断不能代替正规诊疗,一旦发现情况,应当及时到正规医院进行确诊并进行相关治疗,以免延误病情。“神经纤维瘤是不是恶性肿瘤?” 这是大概是NF1患者们最最关心的问题了,首先说结论:神经纤维瘤不是恶性肿瘤,其本质属于良性肿瘤的一种。但这也并不意味着我们就可以松一口气,一方面,神经纤维瘤根据其自身生长部位、大小、形状及并发症等的情况,可以造成不同严重程度的损害,另一方面,在神经纤维瘤的疾病进程中,是可以并发其他良性甚至恶性肿瘤的。(左:多发的皮肤神经纤维瘤;右:巨大丛状神经纤维瘤压迫脊柱)也就是说,在NF1中出现的皮肤神经纤维瘤、纵状神经纤维瘤、假关节,又或是相对少见的脊神经根神经纤维瘤,它们自身就可直接对身体造成轻重不等的影响(更多信息请参阅往期文章);而除此之外,患上NF1的患者,其并发其他肿瘤疾病的风险也高于常人[1],目前学界普遍接受的理论是:NF1基因是负责编码神经纤维素(neurofibromin)的基因,可以借此抑制ras癌基因的表达,进而以及相应蛋白质的生成,也就是我们常说的抑癌基因,而NF1患者的NF1基因异常,故而一些肿瘤疾病的发病率也就提升了[2]。(核磁共振影像:右侧可见肿瘤,实为左眼神经胶质瘤)在相关的肿瘤疾病中,视神经胶质瘤就是一种比较常见却有些特殊的疾病。多数情况下,疾病的某一临床表现,并不能直接指示出该患者患其他并发症的高风险性,但近年研究表明,视神经胶质瘤与颅内神经胶质瘤的发病有正向相关性[3](神经胶质瘤主要以其占位效应致病,颅内神经纤维瘤常因挤压脑组织而造成功能障碍),而皮下多发神经纤维瘤也会提升恶性周围神经鞘瘤(简称MPNST)的患病率[4]。其他一些肿瘤疾病,如青少年单核细胞白血病,胚胎型横纹肌肉瘤,以及一些内分泌肿瘤,其患病率也会因NF1的患病而有所提升[5]。所以,我们有充足地理由这样说:神经纤维瘤虽然并不是真正意义上的恶性肿瘤,但其主要症状及常见并发症可以对人体造成巨大伤害,同时也会提升其他肿瘤疾病的发病几率,在临床诊疗中,医患双方必须给予足够的重视,以达到最好的防治效果。以上就是本文的全部内容,我们将在下一篇文章中进一步介绍防治I型神经纤维瘤的相关知识,回答大家关心的“神经纤维瘤的常规疗法有那些?”“患上NF1,到底要不要手术?”“该如何应对种类繁多的并发症?”等关键问题,欢迎各位病友继续阅读。神经纤维瘤病是整复外科的常见疾病之一,表现复杂,个体间差异很大,需要进行系统专业的评估和治疗,请大家每周五下午,到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊,进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。参考文献:[1]Rosenbaum T, Wimmer K.Neurofibromatosis type 1 (NF1) and associated tumors.Klin Padiatr. 2014;226(6-7):309-15.[2]Easton DF, Ponder MA, Huson SM, Ponder BAJ. An analysis of variation in expression of neurofibromatosis (NF1): evidence of modifying genes. Am J Hum Genet 1993;53:305–13.[3]Sharif S, Ferner R, Birch J, Gattamaneni R, Gillespie J, Evans DGR. Second primary tumours in Neurofibromatosis 1 (NF1) patients treated for optic glioma: substantial risks post radiotherapy. J Clin Oncol 2006;24:2570–5.[4]Nguyen R, Jett K, Harris GJ, Cai W, Friedman JM, Mautner VF. Benign whole body tumor volume is a risk factor for malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis type 1. J Neurooncol 2014;116:307–13.[5]Crucis A, Richer W, Brugières L, Bergeron C, Marie-Cardine A, Stephan JL, et al. Rhabdomyosarcomas in children with neurofibromatosis type I: a national historical cohort. Pediatr Blood Cancer 2015;62:1733–8.
作者:王智超医师;廉响博士 作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科 门诊时间:每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊 神经纤维瘤病I型(NF1)是一种常染色体显性遗传病,之前的文章中我们提到,患有NF1的儿童可能出现眼部丛状神经纤维瘤(OPPN)。本文我们就来探讨一下OPPN目前主要的治疗方式。首先,新检查出的眼部丛状神经纤维瘤,应当通过眼科检查和核磁共振进行密切观察。在开始治疗前应当考虑:患者的年龄,视力发展的程度,肿瘤生长速率,视神经胶质瘤是否存在,病理性症状(视力丧失、斜视、突眼、上睑下垂、弱视以及青光眼等)。治疗方案应当根据特定症状进行规划。对于进行性增大的肿瘤,引起视力降低,侵入海绵窦等关键结构,引起更严重的功能缺损或面部损伤的,应当考虑进行手术切除。如果眼部丛状神经纤维瘤的增长速率明显超过同龄患者的增长速率,应当考虑恶性转化,同时转诊于擅长NF1背景丛状神经纤维瘤治疗的专家。对于成人,由于OPPN持续增长的可能性不大,因此手术切除通常会优先于药物治疗被考虑。如何 更好地平衡当前功能与未来预期的功能,始终是手术过程中需要着重思考的问题。手术治疗的最佳时机目前还没有定论,要根据肿瘤的大小和生长速度具体分析。在最初的切除和修复后,眼眶处的畸形可能会继续发展,这是剩余肿瘤继续进展的现象,相比之下,儿童期和青春期进展更快。大多数家庭对于手术切除都比较认可,但需要注意,长期肿瘤管理需要多个手术的可能性。对于药物治疗,目前有临床试验探究于药物的有效性。有理由相信会发现有效药物,对儿童的早期靶向干预可以影响肿瘤的发展,进而减轻面部畸形。神经纤维瘤病是复杂多变的疾病,个体间表现差异性很大,尽管已经有诸多报道,但是针对性的治疗还没有统一方案。而且NF1作为一种可能累积多部位的疾病,更加需要专业医疗团队的评估和治疗。如果患者有以上需求,请大家每周五下午,到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤专病门诊,进行评估、诊断、治疗及新临床试验的咨询。[1] Ducatman BS, Scheithauer BW, Piepgras DG, Reiman HM, Ilstrup DM. Malignant peripheral nerve sheath tumors. A clinicopathologic study of 120 cases. Cancer. 1986; 57:2006–2021. [PubMed: 3082508] [2]Widemann BC. Current status of sporadic and neurofibromatosis type 1-associated malignant peripheral nerve sheath tumors. Curr Oncol Rep. 2009; 11:322–328. [PubMed: 19508838] [3]Sordillo PP, Helson L, Hajdu SI, et al. Malignant schwannoma--clinical characteristics, survival, and response to therapy. Cancer. 1981; 47:2503–2509. [PubMed: 6791802] [4]Dombi E, Solomon J, Gillespie AJ, et al. NF1 plexiform neurofibroma growth rate by volumetric MRI: relationship to age and body weight. Neurology. 2007; 68:643–647. [PubMed: 17215493]
作者:王智超医师;刘晋作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间:每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)是一种常染色体显性遗传病,发病率约为1/3500,临床表现包括牛奶咖啡斑、腋窝和腹股沟雀斑、神经纤维瘤、骨骼异常、神经胶质瘤、学习功能障碍、注意力缺陷、社交能力缺陷等,关于其详细的介绍可以参考我们之前的文章。1982年,Riccardi将神经纤维瘤病分为8型,其中的第5型即为节段性神经纤维瘤病(segmental neurofibromatosis, SNF),是NF1的罕见类型,由“局限于特定部位的Ⅰ型神经纤维瘤表皮特征”定义而来。通常,节段性神经纤维瘤被认为与合子后NF1突变密切相关,后者会引起体细胞镶嵌现象(somatic mosaicism),即只有部分体细胞发生了突变引起病理改变。因此,节段性神经纤维瘤又被称为“局灶镶嵌性神经纤维瘤”,而这种镶嵌性也解释了节段性神经纤维瘤的多种临床表现。准确的诊断对于预后及有效的治疗都非常关键。基因测序是一种基因检测技术,能够通过血液、唾液、组织等多种样本实现对基因全序列的测定,从而预测多种疾病的可能性,解释一系列生物现象。目前,基因测序是诊断NF1相关疾病非常有力的方法,对NF1突变基因的检测,对于明确NF1诊断、预测发病可能性等方面有很大帮助。现有的主流基因测序方法包括第一代测序技术(Sanger法)、第二代测序技术(next-generation sequencing, NGS)、第三代测序技术等,其中第三代因为发展较晚,还未实现广泛普及。第二代与第一代相比,具有速度快、通量高、成本低、序列读长较短等特点。近些年,有研究人员报道了使用二代测序技术能够对节段性神经纤维瘤进行诊断的情况。来自日本的研究人员在对一位50岁女性、没有家族史、出现局灶性神经纤维瘤表现的患者进行研究时发现,患者颈部、左下胸部出现了多发小结节,病理活检证实为神经纤维瘤,可是对其运用传统的Sanger法进行测序时,并未检测出NF1相关突变,出现了病理与测序结果矛盾的现象。随后,研究人员又使用二代测序技术进行测序,最终发现在NF1基因外显子24的区域出现了14个碱基对的插入突变,证实了节段性神经纤维瘤的诊断。通过对这一病例的研究我们可以发现,在节段性神经纤维瘤中只有一少部分的细胞发生突变,常规方法很难检测到明确的突变指标,所以Sanger法并不是一个有效的检测致病突变的方法,可能导致诊断的延后或漏诊。而二代测序技术因其高通量的读序手段,能够检测到很多低频突变,所以在诊断节段性神经纤维瘤中具有独特优势。关于基因测序技术的具体机制、技术原理较为复杂,本文没有详细介绍,感兴趣的朋友可以阅读本文的参考文献或者自行搜索相关内容进行了解。神经纤维瘤相关疾病较为复杂,且个体差异很大,需要专业医师进行评估、诊断与治疗,如果大家有相关需求,请大家于每周五下午到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊,进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。图A:患者出现神经纤维瘤的部位;图B:患者家系图谱,并无神经纤维瘤家族史;图C&D:患者的病灶照片;图E:在NF1基因中检测到的基因多态性;图F:Sanger法测序在突变位点呈正常序列;图G:二代测序技术在外显子24处发现低频插入突变。图片来源文献【参考文献】[1] Ko Y , Lee C H , Lee H , et al. Clinical application of next-generation sequencing for the diagnosis of segmental neurofibromatosis[J]. Journal of Dermatological Science, 2017:S0923181116309392.[2] L.Y. McGirt, P. Jia, D.A. Baerenwald, R.J. Duszynski, K.B. Dahlman, J.A. Zic, et al. Whole-genome sequencing reveals oncogenic mutations in mycosis fungoides, Blood 126 (2015) 508–519.[3] Schuster S C . Next-generation sequencing transforms today's biology[J]. Nature Methods, 2008, 5(1):16.
神经纤维瘤科普25:NF1的个性化医疗作者:王智超医师;王慧静博士作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间:每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊个性化医疗可以理解为临床上不明显或未被识别的发现的应用,一旦确诊,可以引导对患者的个性化医疗管理。通常,这个概念适用于整体人群,但是诊断本身的建立可以以个性化的方式指导医疗护理。对NF1(1型神经纤维瘤病)的诊断启动了终身监测计划,来明确无法通过一般人群预测的医学问题。因此,NF1的诊断是个性化医疗最佳的一个例子;其改变了管理方案,并指导那些被诊断患有此疾病的人。一旦确诊,推动“个性化医疗”的原则的应用便可潜在地针对患有NF1的个体护理。照顾患有NF1的儿童的个人和家庭最关心的问题之一是何时需要担心,又何时可以忽略潜在的并发症。充分应用个性化医疗原则可以使从业者更少依赖对NF1人群的一般预期指南,同时对可能涉及到更具有特定临床、遗传和环境特征的个体进行医学研究,来协助发展制定医疗健康管理计划。例如,表1列出了通常在特定年龄出现的NF1临床表现的预期指南。作为个性化医疗保健计划的一部分,认识到临床表现中出现的年龄限制性可以优化成像或诊断研究的时间。NF1中临床表现力的变化使得难以提供更详细的预期指南。因此,预先识别具有最高和最低风险的标记物的发展和落实,来深化NF1的某些表现或更可靠地描绘疾病的进展,可以优化护理并可能节省“医疗保健费用”。NF1个性化医疗的内容包括遗传标记的传统识别,如NF1基因型、功能多态性和生物标记物的实验室检测,还包括成像研究、血压监测、临床检查和谱系分析。表1 各种年龄相关的NF1临床表现的预期指南(引自Viskochil, D. 2010. Neurofibromatosis type 1. In: Management of Genetic Syndromes)通常外在的表现形式:丛状神经纤维瘤、肉瘤、血管异常、精神问题定义不明确。通常在咨询面谈以及此后的每次访问中,受访家庭询问的关于NF1诊断的关键问题之一,都可以概括如下:“我的孩子是否会有很艰难的经历,或者我们怎样可以放松一点,将担忧转移至别处?”无论什么答案,让父母做好准备并取适当的期望,对于缓解受NF1影响的众多患者和父母所表达的”定时炸弹“压力,将大有帮助。当面对哪些临床表现可能影响他们的孩子的不确定性时,应用疾病标志物来改善特定个体的风险定义将减轻父母和卫生保健提供者的焦虑:视神经通路肿瘤(15%),胫骨假关节(2%),丛状神经纤维瘤(25%),恶性周围神经鞘瘤(10%)的终生风险。这种对未知的焦虑的缓解延伸到临床表现,其涉及护理决策,例如,放射线图像的时间和频率、治疗干预的时间、对治疗的预期响应。 神经纤维瘤及黑痣相关疾病较为复杂,且个体差异很大,需要专业医师进行评估、诊断与治疗,如果大家有相关需求,请大家于每周五下午到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊,进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。
神经纤维瘤科普32:姜黄素及中药制剂真的能够治疗神经纤维瘤吗?作者:王智超医师 刘晋作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间:每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)是一种常染色体显性遗传病,由肿瘤抑制基因NF1突变造成,发病率约为1/3500,其临床表现具有高度多变性,包括牛奶咖啡斑、腋窝和腹股沟雀斑、神经纤维瘤、骨骼异常、神经胶质瘤、学习功能障碍、注意力缺陷、社交能力缺陷等,关于其详细的介绍可以参考我们之前的文章。目前有很多治疗手段都被尝试用于这些肿瘤,包括手术切除、放疗、激光治疗等,但大多没有获得突破性进展,且有很高的复发率。最近,临床医生在门诊常听到神经纤维瘤患者提起自己了解到姜黄素及一些中药制剂可能对此病有很好的疗效,这类药物也在患者之间广为流传,很多人对此深信不疑。那么,姜黄素到底是什么?中药制剂究竟能否用于治疗神经纤维瘤相关疾病呢?让我们一起走进今天的文章。图片来源于互联网姜黄素(Curcumin)是从一种原产于印度的香料——姜黄中提取出来的化合物,最早于1815年提取出来。1910年,它的化学结构首次被解析出来,随后便逐渐被人们了解,并用于医学领域。人们发现这种物质能够发挥抗氧化、抗炎症、抗肿瘤以及抗细菌、病毒、真菌等病原体的作用,似乎成了无所不能“神药”,姜黄素也一时间成为很多疾病药物开发的热门来源。有研究人员对姜黄素发挥抗肿瘤作用的机制进行了回顾总结,发现它能够与细胞内多种信号通路相互作用,影响基因的表达或上下游分子的活性,而这些通路很多都是由FDA批准上市药物的治疗靶点,如NF-κB通路、mTOR通路、ERK1/2通路等等[1]。这些证据似乎都表明,姜黄素的确在肿瘤等疾病的治疗中具有美好的前景。姜黄素能够调节多种FDA批准药物的治疗靶点。图片来源:Kunnumakkara, A.B., et al., Curcumin mediates anticancer effects by modulating multiple cell signaling pathways. Clin Sci (Lond), 2017. 131(15): p. 1781-1799.然而,一些反对的声音也随之而来。2017年,有研究人员(Nelson, K.M., et al.)对姜黄素的研究成果进行了大量的回顾分析,发现有很多文章的研究方法存在漏洞,其结论站不住脚,姜黄素本身是一个“无效的代谢灵丹妙药”(invalid metabolic panaceas)[2]。同年,权威杂志Nature更是刊登文章称,姜黄素可能根本就是个骗人的假象,希望化学家们不要在这种虚假药效的化合物上浪费时间开发药物了(Deceptive curcumin offers cautionary tale for chemists)[3]。后来又有研究人员对Nelson, K.M., et al.等人的文章提出驳斥,称一些支持他们结论的理论依据是根本不存在的,且姜黄素对于一些信号通路(如NF-κB通路)的抑制作用是有客观证据的[4]。类似的观点、文章还有很多。通过以上这些信息,我们可以看出,姜黄素目前还有很大的争议,有些人将其奉为“神药”,有些人认为它只是个假象。事实到底如何还有待进一步的研究。但回到神经纤维瘤这一种特定疾病来说,尽管姜黄素在抗肿瘤方面表现出了一定前景,但目前关于其对于神经纤维瘤的疗效还缺乏循证医学证据,需要大量的临床数据才能确定。此外,一些患者还将希望寄托于传统中药,但目前关于中药治疗神经纤维瘤相关疾病的报道实在有限。虽然确实有中药制剂延缓神经纤维瘤组织增长速度的报道,但由于病例数量太少,其可靠性、严谨性还有待进一步研究。所以希望大家不要盲目听信传言,还是要到正规医院进行规范化评估与治疗。关于本文提到的一些研究报道,感兴趣的朋友可以搜索我们的参考文献,或自行查阅资料进行了解。神经纤维瘤相关疾病较为复杂,且个体差异很大,需要专业医师进行评估、诊断与治疗,如果大家有相关需求,请大家于每周五下午到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊,进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。【参考文献】1. Kunnumakkara, A.B., et al., Curcumin mediates anticancer effects by modulating multiple cell signaling pathways. Clin Sci (Lond), 2017. 131(15): p. 1781-1799.2. Nelson, K.M., et al., The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin. J Med Chem, 2017. 60(5): p. 1620-1637.3. Baker, M., Deceptive curcumin offers cautionary tale for chemists. Nature, 2017. 541(7636): p. 144-145.4. Bahadori, F. and M. Demiray, A Realistic View on "The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin". ACS Med Chem Lett, 2017. 8(9): p. 893-896.
I型神经纤维瘤的发病机制是?会恶变么?作者:王智超医师作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间:每周五下午门诊9楼神经纤维瘤专病门诊NF1是由于位于染色体17q11.2的NF1基因突变。神经纤维瘤蛋白是由该基因编码的蛋白产物,在脑,肾,脾和胸腺等许多组织中表达。它属于鸟苷三磷酸水解酶(GTP酶)激活蛋白(GAPs)家族,其刺激ras p21家族中的内源性GTP酶活性(21kD大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)。Ras激活许多信号传导途径,包括干细胞因子(SCF)/ c-kit信号传导,雷帕霉素的机制靶标(mTOR)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。NF1基因突变导致蛋白质难以生成或功能降低,导致一系列广泛的临床发现,其中包括NF1相关肿瘤。该疾病是完全外显的。然而,NF1的表达变化很大(如,该病的严重程度及典型表现在家族之间和家族之内均呈现多样性)。体细胞中NF1位点的突变或杂合性缺失与种系NF1突变相结合,导致NF1病变如假关节和神经纤维瘤中神经纤维蛋白表达的完全丧失。因此NF1起肿瘤抑制基因的作用。在受影响的个体中已鉴定了数千种不同的致病性NF1突变。在具有NF1基因的小突变(小于20个碱基对)的患者中已经证实了几个明显的基因型-表型相关性。在大多数病例中,c.2970-2972 delAAT(p.M990del)突变与非常轻微的表型相关。与大多数截断或阻止神经纤维蛋白形成的其他突变不同,这些患者不会生长神经纤维瘤。在密码子1809处具有各种氨基酸取代的患者(其通常编码精氨酸)也倾向于不生长神经纤维瘤但可能具有牛奶咖啡斑点,智力残疾和努南综合征样特征。“脊柱型神经纤维瘤”的表型的NF1患者,具有内部和椎旁神经纤维瘤但皮肤肿瘤很少,往往发生了剪接或错义突变。大约1%至5%的NF1患者具有较大的基因缺失,包括1.4至1.5 Mb的DNA以及整个NF1基因。这类患者发生智力损伤、发育迟缓、面部畸形,皮肤神经纤维瘤早期出现、结缔组织异常的概率较高。与NF1邻接的SUZ12基因的缺失,似乎也增加了恶性外周神经鞘瘤(MPNSTs)的风险。节段性NF1是由于后合子中NF1基因突变形成体细胞嵌合体。这导致一些细胞具有两个正常的NF1基因,而其他细胞含有一个突变的NF1基因。在大多数情况下,患有节段性NF1的患者亲属并不患病。当具有局部NF1并且在体细胞和性腺组织中均具有嵌合性的成年人将突变传递给他的子女时,该后代将在他/她的所有细胞中携带NF1突变并且不会患节段性疾病。已经描述了罕见的个体仅具有种系镶嵌性而没有明显的躯体特征。如果需要进行评估,请大家每周五下午,到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊,进行评估和诊断。
作者:王智超博士 魏澄江博士作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间:每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊NF1型神经纤维瘤是一种常见的常染色体遗传性疾病,其临床表现多为良性肿瘤。然而,据统计表明,在NF1患者一生当中,有8-13%的NF1患者发生恶变为恶性周围神经鞘瘤(MPNST,一种恶性神经肿瘤),而MPNST是成年 NF1患者的主要死因。那么,有没有什么临床表现可以提示NF1已向MPNST恶变以便让患者尽早的发现和诊治?我们接下来就为大家介绍哪些患者以及出现什么样的临床表现需要警惕NF1向MPNST转化的可能。NF1恶变的高危因素:第一,诊断为丛状神经纤维瘤的患者,尤其是伴有与大的周围神经鞘相关的结节状丛状肿瘤和涉及臂丛、腰丛或骶丛的广泛肿瘤需要警惕肿瘤恶变的可能。对于表皮的单发神经纤维瘤和表浅的丛状神经纤维瘤,其恶变的概率较低;而对于发生于越靠近中央部位神经纤维瘤(如发生于腰丛神经等)或者向周围扩展侵犯较多的神经纤维瘤,就需要多加随访,警惕恶变了。第二,短期内NF1肿瘤明显增大的患者需要警惕恶变的可能。据L. Valeyrie-Allanore等的临床研究表明,短期内发生肿瘤体积的增加有很高的恶变风险。因此,如果作为患者,发现神经纤维瘤在一段时间内突然有明显的增大,那就一定尽快来医院进行就诊检查,排除恶变的可能。第三,突发疼痛明显发作需要警惕恶变。临床研究表明,若NF1的患者突然一处或多处肿瘤发生疼痛,尤其是疼痛还伴有NF1肿瘤体积明显增大的患者,需要尽快就诊,排除恶变的情况。除此之外,包括触摸到肿瘤的质感发生了改变,或者发生神经功能的缺失(例如感觉麻木、感觉障碍、运动功能障碍等),或者发生了其他部位转移的情况,都需要尽快就诊,以期早期诊断或者排除恶变。那么,如果诊断为恶变,那么应该怎么积极治疗呢?NF1恶变后的治疗方式:NF1恶变产生的MPNST是一种恶性肿瘤,现阶段主要的治疗方式是采取手术全切法进行治疗。理想情况下,尽可能全部切除MPNST恶变部位以及周围部分组织。在术后进行周围组织放疗有助于改善预后。如果能够尽早发现NF1的恶变,手术完全切除的机率会大大增加。因此,如果患者发现有以上描述的症状,请尽快就诊,争取早期手术处理,提高生活质量,改善预后。 神经纤维瘤病是整复外科的常见疾病之一,表现复杂,个体间差异很大,需要进行系统专业的评估和治疗,请大家每周五下午,到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊,进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。参考文献1. RE Ferner and DH Gutmann. International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis. Cancer Res, 2002. 62(5): p. 1573-7.2.L Valeyrie-Allanore, N Ismaili, S Bastuji-Garin, et al. Symptoms associated with malignancy of peripheral nerve sheath tumours: a retrospective study of 69 patients with neurofibromatosis 1. Br J Dermatol, 2005. 153(1): p. 79-82.
作者:王智超医师;廉响博士作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科 门诊时间:每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊 牛奶咖啡斑是一种离散的,着色均匀的斑块或斑点。其边界清晰,部分边界光滑,部分边界似锯齿状,深浅不受日晒影响。其直径最小为1-2mm,最大可达20cm。在浅肤色人中,牛奶咖啡斑通常为浅棕色;而在深肤色人中,可表现为一般棕色或深棕色。常有婴儿出生时带有单一的牛奶咖啡斑胎记,但是多于一个的牛奶咖啡斑并不常见。通常来说,六岁及以上儿童身上出现新的牛奶咖啡斑是不正常的。但是对于如1型神经纤维瘤病等综合征,新的牛奶咖啡斑可能在整个童年乃至成人阶段持续发展。零星的牛奶咖啡斑在成人时期通常会消失,但与1型神经纤维瘤病等综合征相关的,通常不会消失。牛奶咖啡斑可能发生于身体的任何部位,但是更常见于躯干、臀部以及下肢,脸部并不常见牛奶咖啡斑。新生儿的牛奶咖啡斑多位于臀部,与之相反,大龄儿童发生病变的区域通常为躯干。在童年时期,随着孩子身体的增长,牛奶咖啡斑也会成比例增大。牛奶咖啡斑中生长恶性黑色素瘤的风险不大。具有6个及以上牛奶咖啡斑为1型神经纤维瘤病的诊断标准之一,超过该数量的个体未患病的概率极低,但其具体数量与NF1的严重程度并无明确关联。有文献报道,NF1相关的牛奶咖啡斑边缘通常是光滑的,且颜色较深,或周围伴有多发性雀斑。对于牛奶咖啡斑,目前有激光疗法,文献中报道效果尚可,但存在复发风险。神经纤维瘤相关疾病较为复杂,且个体差异很大,需要专业医师进行评估、诊断与治疗,如果大家有相关需求,请大家于每周五下午到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊,进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。(图片来源于网络)[1]The diagnostic and clinical significance of café-au-lait macules. Shah KN et al. Pediatr Clin North Am. (2010).[2]Ducker P, Pfeiff B, Pullmann H. [Malignant melanoma in cafe -au-lait spot]. Z Hautkr 1990;65:751 [in German].[3]Riccardi VM. Von Recklinghausen neurofibromatosis. N Engl J Med 1981;305:1617-27.